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2014

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《新药审批办法》解说

作者:


  一、目的、意义
  药物与人类生命健康有着特殊的重要关系,特别是当新药应用于临床治疗各种疾病之前,必须提供足够的实验资料证明其安全性,有效性,稳定性,并经国家卫生行政部门严格审查,批准后才能正式生产、销售、应用。新药管理的目的是用法律的办法管理新药,严格执行国法,未经批准的新药不得生产、销售和使用。管理的核心是解决两个问题,即:①审核和批准新药能否试用于人体进行临床研究;②审核和批准新药能否作为药品正式投入生产。
  因此,新药管理对保证新药的质量和人类用药的安全、有效、稳定具有重大意义。
  二、产生背景
  世界上许多国家的药品管理法均对新药审批,药品不良反应监测和药品淘汰有明确规定,并由卫生行政部门制订了实施的法规和技术方面的标准及指导原则。1984 年我国颁布了《药品管理法》,1985 年7 月1 日开始执行《新药审批办法》,其后又由卫生部颁发了“新药审批工作程序”、“关于新药审批管理的若干补充规定”《关于国外药品在中国的注册及临床治疗的规定》、《进口药品管理办法》、《中药品种保护条例》。 《新药审批办法》中有关中药问题的补充规定和说明等,使我国的新药审批管理不断完善。人类对加强新药管理的认识,并不是一次到位达到今天的全面认识水平的,而是在发生过多起国际性严重药害事故,付出了痛苦代价后才认识到加强新药管理的重要性。如1937 年的磺胺酏事件,美国一药厂以工业用二甘醇代替酒精配制的磺胺酏剂,上市前未作临床试验,造成107 人死亡,后经动物试验证明毒性来自工业用二甘醇。1961 年安眠药反应停因缺乏妊娠期安全性资料,在德、英、日三国造成11490 名畸型胎儿。1964 年日本的斯蒙事件,是抗肠道感染药氯磺喹的制剂造成7800 多人出现视神经障碍和运动麻痹。除此,还有多起药害事件都是由于对新药研制工作没有严格的法制化管理,未经确证其安全性,便投入临床应用,以致造成严重的药害,致畸、致死亡,痛苦的代价迫使各国政府面对现实,修改或加强对新药研制的管理。明确规定新药上市前,研制生产单位必须向新药审评中心提供该药的安全性、有效性、稳定性的详尽的试验数据资料,按照规定的新药审评项目和程序,逐个认真审批。目前,美国的 FDA(美国食品药品管理局)在管理新药的法制化方面,有比较完善的成套手段,对世界各国影响较大,各国的新药管理办法都大同小异,日趋一致,只是由于各国经济实力的差异,目前还不能与美国的新药管理办法完全相同。我国实行新药统一由国家卫生部统一审批以来,截止1994 年12 月31日,共计批准新药1123 种,其中西药763 种,中药360 种。
  三、文件要点《新药审批办法》第一章总则第二条中规定“新药系指我国未生产过的药品”。“已生产过的药品凡增加新药适应症,改变给药途径和改变剂型的,亦属新药管理范围”。我国未生产过的药品,包括:国内外均未生产过的创新药;例如抗疟药青蒿素,抗肿瘤药斑蝥素均为我国独创的一类新药。国外已有生产而我国未生产过的仿制药;例如抗肝炎药马洛替酯,镇吐药恩丹西酮。由已生产过的原料配制的新处方药物,又称复方制剂,国内外已见应用于临床的复方制剂数量很多,凡属复方制剂的药物,申请临床研究前,必须提供单方和复方药物的药效学实验资料,确证复方制剂的疗效后才可使用。对于已上市的药品,如因增加新的适应症,或改变给药途径和改变药物剂型;注射给药改为口服剂型,为了确证其原有的药品质量特性没有改变,需经研究后提供充足的资料予以说明,故亦列入新药管理的范围。
  (一)新药分类和命名
  新药审批办法第二章第四条,对新药(中药和西药)的分类和命名,分别作出了规定,新药类别不同,研究新药的要求就不同。因此,对新药进行分类监督管理,既能达到对号入座,又能提高研制新药的效率。
  西药和中药的新药都分为五大类,从分类的具体细节上可以看出,西药分类重点强调与国外对比,以便创新。原料药与其制剂可同时并存申报,新辅料与进口原料类同,改变剂型或改变物理性质,但不改变治疗作用的西药,按4 类新药申报。中药新药重点强调与传统对比,以便继承和发扬祖国药学的宝贵遗产。此外新生物制品分四类;新药用辅料分两类。
  分类还具有以下几个特点:
  (1)质量第一的原则。这是分类管理的精髓,例如创新药的质量特性尚未被人类充分认识与掌握;而仿制的理化特性,质量标准,已见国外报道或已列入一国药典,可以参考借鉴,有据可查。因此,应将二者区别对待,进行分类管理。对申报资料,审批程序,审批权限和保护时间均有不同。
  (2)从实际出发的原则。根据我国医药的实际情况,制订新药研制管理的分类方法。例如中药在我国药品中所占比重较大,绝大多数已使用多年,故中西药品的分类办法有所不同。另外,在实施分类管理中,对每一种新药类别的判断,也要从实际出发。
  (3)促进新药研制的原则。分类管理有利于将有限的人、财、物,合理投入各类新药的研制中,以便创制更多的新药,并可保证新药研制的质量。为了防止出现药品名称混乱,给处方配方使用造成许多实际困难,新药命名应列为各国政府审批新药的重要内容之一,世界卫生组织(WHO)专家委员会对药品命名提出了两个主要原则:
  ①药品名称读音应清晰易辨,全词不宜过长,且应避免与目前已经使用的药名相似;
  ②属于同一药效类别的药物,其名称应力求甲适当的方法使之显示这一关系;凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称,一般不应采用。WHO 还审定出版了单一药物通用名《国际非专利药名》(international nonpropri-etary
names for pharmaceutical substance,INN)。
  《新药审评办法》第五条规定“新药名称要明确、简短、科学,不准用代号及容易混同或夸大疗效的名称”。申报新药的药品名称应包括中文名、汉语拼音名、拉丁名三种,凡国内其它系统亦采用的名称,能统一的尽可能一致,与世界卫生组织拟定的“国际非专利药名”能统一的,尽量采用统一的拉丁名,以便交流。
  中成药的药名比较混乱,影响药品质量管理。卫生部药政管理局对此进行了整顿,并于1989 年、1994 年颁布了1600 种中成药的部颁标准,同时实行中成药全国统一编号。
  (二)新药的研究
  《新药审批办法》第三章第七条指明新药研究的内容,包括工艺路线,质量标准,临床前药理及临床研究。研制单位在研制新药工艺的同时,必须研究该药的物理化学性能,纯度及检验方法,药理、毒理、动物药代动力学、临床药理、处方、剂量、剂型、生物利用度、稳定性等,并提出药品质量标准草案。研究开发新药大致可分为两个阶段,第一为研究阶段,主要集中在发现新药和临床前药学、药理、毒理的各项实验及技术,第二为开发阶段,即进入临床研究及使用。
  1.临床前药学研究
  ①原料药的工艺路线、系统分析(理化性质、纯度、鉴定、杂质),稳定性、临床用药的原料质量标准,都应有充足的实验资料及样品,并为临床前制剂研究,分析检验,临床前试验所需原料药、提供合格的批量原料。
  ②新药制剂的研究:在研究新药的全部过程中(药效、毒理、临床)都必须将原料药制成一定的制剂,以特定的给药方法进行试验,同时药物制剂又是以药物的最终形式直接供病人使用,因此,药物制剂的研究非常重要,其最终目的是为临床提供疗效高、毒性低、使用方便的药物剂型。理想的药物剂型应该是有效性、安全性、稳定性、生物等效性,均匀性和适用性的统一,故剂型的选择与设计是第一位的,例如肠道驱虫片剂改为口服混悬液剂型,由于混悬液的制备工艺采用胶体磨,对于这种剂型的改变,必须考虑到过细的微粒是否可能增加吸收,导致毒副作用增加。其它由于制剂工艺不同,溶出度相差很大;剂型不同,治疗效果各异的实例很多,说明研究药物制剂的重要性。
  药物剂型的成形,常需借助一些辅料的特性来完成,最终形成的剂型又在不同的包装材料中长期贮存,因此,研究药物制剂的同时,还要考察辅料对剂型中主药含量测定是否存在干扰,包装材料对剂型稳定性的影响,根据实验结果,有针对性地采取措施,合理选择辅料,及设计包装。对于一些特殊的药物,还应开展生物利用度或体外溶出度的研究,生物利用度的三个参数Cmax, Tmax, AUC 对了解药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药都有十分重要的意义。体外溶出度还可以作为一种有效的质量指标,筛选新药的剂型、处方、工艺,必须指出的是任何体外试验,只有在与体内结果相关时才具有实用价值。
  ③制定临床用药(原料及其制剂)质量标准草案,提供合格的临床用制剂。
  申报新药,必须提供质量标准的资料,1、2 类新药提供原料及其制剂的质量标准,3 类新药如为老药新用的复方,就与4 类新药相同,只提供制剂质量标准。制定新药质量标准,应在上述原料及制剂的生产、质控的研究基础上,结合药理,临床用药的要求,全面系统地综合制订,达到既保证药品的安全性和有效性,又符合国家药典或其它法定标准。
  2.临床药理及毒理研究
  ①主要药效的研究:目的是回答新药是否有效?
  提供给主要药效研究的新药,必须是化学结构已经确证,理化性质基本清楚,并有保证质量的主要指标和检测方法,所得实验结果应在实验资料中阐明是原料的药效或制剂药效。应针对主要药效4 个字,确证主要药效的结论性数据要充足,因此,在主要药效学研究中,需要按照《新药审批办法》附件中规定的技术要求操作,严格掌握动物、模型、指标、剂量、对照、统计等项规定。
  ②一般药理学研究:指主要药效学之外的广泛药理作用。
  由于新药应用到人体后,是分布在全身的,因此必须了解和回答新药对机体的主要系统(如神经、心血管、呼吸系统)的影响,其目的有二,首先对新药的全面作用有一个基本认识,其次还有利于了解新药药理机制,或发现新的药理作用,为临床应用作好准备,正确掌握适应症。此外,复方药效学、药代动力学的研究也属一般药理学研究的范围。
  3.临床前毒理学研究
  前述多起国际性药害事故发生后,各国政府加强了对新药的管理,临床前毒理学研究在监督、制止药害事故方面的重要性更显重要,因此,除急性、亚急性或慢性毒性试验外,还增加了三致试验(致癌、致突、致畸)。与临床药效学研究相同,《新药审批办法》附件中也对临床前毒理学研究的动物,给药途径、剂量、观察内容,数据处理等,提出了严格的技术要求,必须具体认真执行。
  4.临床研究
  由于人类和动物对新药的药效学及药代动力学存在种族差异,而且,动物的病理模型与人类的疾病相差较大,以致对某些动物试验有效,耐受性良好的药物,在人体应用时与动物实验结果相反,产生无效或不耐受。因此,只有经过临床试验后,才能确证该药是否有实际应用价值?能否被新药审评中心批准投产及进入药品市场?临床研究的结论,是药政部门批准新药的最终依据,同时,在临床研究阶段,也可能发现新药或老药的新用途。新药审评办法第四章第八条明确规定,研制单位研制的新药在进行临床研究前,必须先向省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出申请,按中、西新药的不同类别,报送有关资料及样品。凡属1、2、3 类新药由卫生厅(局)初审后转报卫生部审批。4、
  5 类新药申请临床研究由卫生厅(局)审批,抄报卫生部备案。
  新药的临床研究经批准后在卫生部或卫生厅(局)指定的医院进行。为使第九条、第十条顺利实施,研制单位应与卫生行政部门指定的医院的医师认真研究制订新药的临床研究计划及合同,统一判断药效的客观标准以及监督执行计划的措施等等。待取得卫生部门的批准后,研制单位应根据研制计划及合同,免费提供药品及对照用药品,并承担临床研究所需费用。
  在临床研究结束后,按照统一制订的计划要求,写出科学性的总结报告。新药的临床研究,按照新药的分类,分为临床试验和临床验证,临床试验通常经过三期完成。Ⅰ期临床(earlystudiesinman)是在健康人体进行新药研究的起始期,主要目的是研究人体对新药的耐受程度及安全性,还可进行人体药代动力学,人体生物利用度,以便探讨新药在人体内吸收、代谢和排泄的特点。Ⅰ期临床的病例在20~100 人之内,用药一个月左右,通过统计处理实验结果,写出正式书面报告,并制定Ⅱ期临床的详细试验方案。 Ⅱ期临床(controlledtherapeutictrails)是在Ⅰ期的基础上,在已获得的耐受剂量范围内,确证新药在临床应用的实际价值,即对何种疾病有效?有效剂量范围和最适给药方案,同时在设对照组的条件下,即采用双盲法,详细考察患者对新药的疗效,适应症和不良反应。还可进一步扩大试验范围,增加试验单位及试验病例,以便确证新药的疗效。此期病例约需数百名。Ⅲ期临床(post marketing regestrationsurveillance)为新药试产后的安全考察期。新药(主指1、2 类新药)经卫生部门批准试产之后,应进行Ⅲ期临床试验,这是在有效和安全的基础上,了解长期应用后的最佳剂量和给药方案,扩大试验时间,病例可以从数百人至数千人,这样所获得的不良反应资料,有助于对该药进行全面、正确的评价。临床验证适用于4、5 类新药、不分期,主要考察新药的疗效和不良反应,与原药品对照组进行对比验证,在原药品无法解决时,可用同疗效的药品代替进行对比,所需病例不少于100 例,对照组不少于50 例。
  (三)新药的审批
  新药的审批与其它科研成果的鉴定或该国移植其它地区已生产过药品的申报,有明显的区别。
  1.新药申请进行临床研究的审批
  新药在进行临床研究之前,必须履行审批手续,目的是保证参加临床研究的受试者的健康不致受到不应有的损害。
  新药申请进行临床审批程序是先向省、自治区、直辖市卫生厅(局)的药政管理处提出申请,填写“新药临床研究申请表”。同时按新药的类别报送相应类别所规定的资料,并附上样品,由卫生厅(局)初审后转报卫生部审批。除麻醉药品、精神药品、放射性药品、计划生育药品外的其它4、5类新药可直接由上述省、市地方卫生厅(局)审批临床研究的申请,抄报卫生部备案。
  2.申请“新药证书”的审批
  新药临床研究结束后,研制单位应向所在省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出申请“新药证书”的要求,报送有关资料及样品,经省卫生厅(局)同意后转报卫生部,由卫生部审核批准,发给新药证书。
   (四)新药的生产
  ①研制单位具有生产新药的条件,在申请“新药证书”的同时,可填表申请生产新药,经省卫生厅(局)审查同意后转报卫生部,由卫生部审核,在发给“新药证书”的同时,还发给生产批准文号,经卫生部批准生产的新药,其批准文号有两种格式,即试生产的新药:(年号)卫药试字号正式生产的新药:(年号)卫药准字号
  ②持有“新药证书”的研制单位,若不具备生产条件,可凭“新药证书”转让技术,接受技术转让的生产单位可凭新药证书副本,向省卫生厅(局)提出生产的申请并提供样品,经检验合格由卫生厅(局)转报卫生部审核发给批准文号。
  ③第一、二类新药批准后一律为试生产,试产期两年,批准文号为“卫药试字”。试产品仅供医疗单位使用或省级新药特药商店零售。试产期间,生产单位要继续考察该新药的质量和稳定性,原临床试验单位要继续观察其疗效和毒副反应,药检部门要经常抽验检查,发现问题均要及时报告药政部门。如有严重毒副反应或疗效不确切者,由卫生部门决定停止试产、销售和使用。
  新药试产期满,由生产单位汇总有关方面材料,向省卫生厅(局)提出转为正式生产的报告,由省卫生厅(局)转报卫生部,经卫生部审查批准并发给正式生产的批准文号。逾期不报告者取消原批准文号。
  (五)新药的保护和技术转让
  1.新药的保护
  为保护科研、生产单位研制新药的成果,促进新药发展,卫生部规定“凡卫生部批准的新药,没有获得原研制单位的技术转让的任何生产部门,在以时限内不得移植生产该种新药。自颁发“新药证书”之日起,第一类新药八年(含试产期二年);第二类新药六年(含试产期二年);第三类新药四年;第四类新药三年。研制单位取得“新药证书”后无特殊理由在二年内既不生产又不转让者,该新药的保护期即自行消失。
  2.新药的技术转让
  新药的技术转让必须签定技术转让合同。受让方接受研制单位的“新药证书”副本后,转让方负责将全部技术无保留地转给受让方,保证生产出质量合格的产品。研制单位如需再次进行技术转让,每次必须向所在省卫生行政部门申请,经审查后转报卫生部,由卫生部审核同意,可再发给“新药证书”副本。对于联合研制的新药进行转让时,持有“新药证书”副本的研制负责单位,必须征得其他联合研制单位同意。接受技术转让的单位必须持有《药品生产企业许可证》。申请生产该新药时,应按《新药审批办法》的程序办理,除报送有关资料外,还必须附有技术转让合同(影印件)和“新药证书”副本。若属准字号品种,还要求附省级药品生产主管部门的意见。
  接受技术转让单位申请生产新药,如系国内首次生产,应按程序由卫生部批准生产并发给批准文号。如系卫生部已批准生产并发给批准文号的品种,则由省级卫生厅审批,抄报卫生部备案。批准生产后,“新药证书”副本由生产单位保存。接受技术转让单位无权再进行技术转让。
  四、名词解释
  (1)法定新药:卫生行政部门的药政法规,对新药的定义作出明确的规定,具有法律的意义,研制、生产单位必须严格执行。
  (2)开发研究:属综合研究,是投入工业生产前的研究,最终完成一个可用于临床治疗的药品。
  (3)新药审评中心:国家卫生行政部门为加强新药管理而成立的全面负责监督管理新药审评的合法单位。
  (4)一国药典:一般指技术先进国家的现行药典,包括国外政府卫生行政当局批准并公开的其它法定药品标准。
  (5)有效单体与有效部位:前者指用化学方法从动、植物中提取获得的,并已批准供药用的单一有效成分;后者则指提取的非单一的有效成分例如总甙等。
  (6)新药的批准文号经卫生部批准的新药,其批准文号格式如下:
  试生产的新药:(年号)卫药试字号
  正式生产的新药:(年号)卫药准字号
  其中编号前注“X”者为西药,注“Z”者为中药,注“S”及生产企业所在地简称的为生物制品;注“J”者为进口原料药生产的制剂,注“F”者为辅料。
  (7)药品审评委员会:药品审评委员会是根据《药品管理法》,由国务院卫生行政部门和省、自治区、直辖市卫生行政部门,组织有关医疗、科研、生产、教学等方面的医学、药学专家组成的审评新药和对已批准生产的药品进行再评价的技术咨询机构。委员会认真贯彻《药品管理法》和《新药审批办法》,为人民群众用药安全有效,把好技术审评关。委员会提出的审评意见和建议,是卫生部审批新药和对药品进行再评价的重要依据。
  卫生部第一届药品审评委员会成立于1985 年,共有委员55 人。第二届药品审评委员会成立于1989 年,共有委员158 人。第三届药品审评委员会成立于1992 年,共有委员239 人,其中有顾问7 人。以上三届药品审评委员会,胜利地完成了历史使命,为强化知识产权意识,完善药品保护法规,起到了积极作用。新的一届药品审评委员会,也就是卫生部第四届药品审评委员会,已于1995 年12 月12 日在北京成立。新的委员会共有委员373 人,其中有顾问36 人,是历史上委员人数最多的。卫生部陈敏章部长兼任主任委员。任期3 年。

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